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Nature Medicine:全基因组CRISPR筛选找到“癌中之王”的薄弱环节

发布者:发布时间:2016/12/15 23:06:29点击数(0)已有0人评论 加入收藏

胰腺癌生长快而且转移率高,是一种非常致命的恶性疾病,被称为“癌中之王”。胰腺导管腺癌(PDA)是胰腺癌的一个主要类型,它拥有抵御化疗的物理屏障,能诱导多种免疫抑制。多伦多大学的研究人员最近通过全基因组CRISPR–Cas9筛选找到了PDAC细胞的弱点,这项研究于十一月二十一日发表在Nature Medicine杂志上。    

规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合,可以在引导RNA的指引下,靶标并切割入侵者的遗传物质。2012年研究者们利用这一特点,将CRISPR系统制成了强大的基因组编辑工具。用CRISPR–Cas9基因组编辑技术进行正向遗传学筛选,可以高分辨率的检测到癌细胞的薄弱环节。    

RNF43突变性PDAC细胞的增殖依赖于Wnt信号。研究人员对这些细胞进行CRISPR–Cas9筛选,发现Wnt–FZD5信号回路是它们的弱点。FZD5是人类基因组编码的十个Frizzled受体之一。随后他们用一组重组抗体分析FZD蛋白的表达,验证了FZD5的功能特异性。    

研究显示,特异性结合FZD5和FZD8的抗体可以在胞培养物和移植瘤中有效抑制RNF43突变性PDAC细胞的生长。RNF43突变性PDAC患者的细胞能被FZD5抗体选择性抑制,说明FZD5抗体有望成为新的靶向疗法。此外,来自RNF43突变性结直肠癌患者的肿瘤类器官对FZD5抗体也很敏感。研究人员指出,基于CRIPSR的遗传学筛选可以鉴定和验证细胞表面的治疗靶标。    

白血病是一种造血系统的恶性肿瘤,俗称“血癌”。急性髓性白血病AML是比较常见的一种白血病,现有治疗药物在临床上的效果并不理想。Wellcome Trust Sanger研究所改良了CRISPR基因编辑技术,并用该技术找到了大量治疗AML的新靶标。这项研究发表在十月十八日的Cell Reports杂志上。    

中科院上海生命科学院/上海交大医学院健康科学研究所的研究团队前不久在Nature Methods杂志上发表了一项重要研究成果。他们将活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)与CRISPR-dCas9融合起来,打造了有效的遗传多样化工具,以便对功能性变异进行高通量筛选。  

在基因组编辑技术的帮助下,科学家们现在向治愈镰状细胞病迈进了关键一步。他们用CRISPR-Cas9对患者造血干细胞进行基因组编辑,校正了较高比例的造血干细胞,足以在患者体内产生实质性的益处。这项研究十月十二日发表在Science Translational Medicine杂志上。  

原始出处:  

Zachary Steinhart,et al. Genome-wide CRISPR screens reveal a Wnt–FZD5 signaling circuit as a druggable vulnerability of RNF43-mutant pancreatic tumors. NATURE MEDICINE. 21 November 2016.

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[原作者:wmqh1990 来源:生物通]
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