癌症免疫图出炉，7个参数就搞定免疫疗效认定
免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。不同的免疫疗法对癌症和免疫系统作用也各不相同。对于个体患者，最有效的治疗方法是什么？生物标志物可以指导研究和治疗的选择。
癌症免疫交互作用结果依赖大量的参数，例如肿瘤异质性和T细胞抑制机制。当然，这些参数在患者中有很强的个体差异。在一些患者中，肿瘤特异性T细胞的肿瘤内抑制将是需要解决的唯一问题；而在其他患者中，肿瘤发生可能仅仅是因为异质性不足以引起临床相关T细胞应答。
玩过三国志的人都知道，里面武将的能力可以通过雷达图来表示。从这可以明显的看出三姓家奴的特点——带兵绝猛，种田歇菜（当然，已经比大多数人都好用了）。
本文作者就想，能不能将一些生物标志物整合在一起，做成“癌症免疫图”来直观的表现出某种免疫疗法的特点呢？研究人员假定T细胞活性是人肿瘤中的最终效应机制，这并不是说巨噬细胞抑制、微生物组调节等没有价值，相反，这些疗法的效果被认为最终都是会涉及增强T细胞的活性。当然，我们对于癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的，所以这也只是最初的一个框架，目前的框架中有七个参数。在未来，新的指标可能会添加进来，而一些已有的也可能被移除。
肿瘤异质性
（TUMOR FOREIGNNESS）
抗原呈递细胞对T细胞应答的诱导需要T细胞检查点的调节，这也是现在免疫疗法的热门领域。例如，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）调节。
最近的数据表明，人类癌症的异质性在很大程度上可以通过它们新抗原的表达来确定。具体来说，已经在黑素瘤和非小细胞肺癌中观察到突变负荷—肿瘤新抗原负荷的替代标志物和T细胞检查点抑制剂阻断结果之间的相关性。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的异质性相关，这也是抗PD-1免疫疗法的决定因素。
然而，突变负荷并非肿瘤异质性的完美标志物，因为它没有考虑自身抗原识别对肿瘤控制的作用。来自个体突变的新抗原的形成也只是一种概率的过程，每个新抗原都可能会突变。因此，尽管肿瘤异质性可能被保证用于具有非常高的突变负荷的肿瘤，但对于中等或低突变负荷的肿瘤只能进行推测。
常规免疫状态
（GENERAL IMMUNE STATUS）
对于常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。淋巴细胞计数的减少与黑素瘤患者中CTLA-4阻断相关；中性粒细胞/淋巴细胞比率与免疫治疗后不良患者的结果相关；嗜酸性粒细胞计数升高可能与用抗CTLA-4抗体治疗黑素瘤患者的改善相关。循环血液中骨髓源性抑制细胞计数也可能是免疫治疗结果的负面预测因子。
因此，简单的血液分析可以指示不良结果相关的免疫状态。理论上来说，这些不良免疫状态可能会降低肿瘤特异性T细胞应答的能力。用于免疫细胞和蛋白质的多维测量新技术可能产生额外参数以测量人类的免疫状态，从而预测响应于免疫治疗干预的能力。
免疫细胞浸润
（IMMUNE CELL INFILTRATION）
T细胞介导肿瘤控制一个前提就是将肿瘤反应性T细胞浸润到肿瘤中。没有浸润的肿瘤可能会引起T细胞启动缺陷。肿瘤内T细胞浸润的强度是“癌症免疫图”中的相对次要参数。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤外异质性不足、T细胞启动效率低或者T细胞吸引缺乏。
检查点缺失
（ABSENCE OF CHECKPOINTS）
T细胞检测点及其配体的表达谱在许多时候是很有用的生物标志物，因为它指示了特定治疗靶标的存在，并提供了关于肿瘤特异性T细胞应答的更全面的信息。在黑素瘤中，PD-L1的表达与PD-1和CTLA-4抑制疗法的效果都相关。
在前一种情况下，相关性可以简单地反映治疗目标的存在。在后一种情况下，PD-L1表达能对肿瘤特异性免疫应答进行粗略测量，因为PD-L1的表达可以由IFN-α和IFN-g诱导。然而，PD-L1在肿瘤细胞上的表达也能以干扰素非依赖性方式发生。为了进一步增加PD-L1作为生物标志物的价值，可以在临床样品中评估T细胞诱导的和肿瘤细胞固有表达。
可溶性抑制剂的缺失
（ABSENCE OF SOLUBLE INHIBITORS）
肿瘤炎症相关因素可促进肿瘤进展。这种炎症的特征在多种细胞因子中存在，例如血管内皮生长因子A、集落刺激因子、白细胞介素IL-1、IL-6和IL-17以及CXCL1。C-反应蛋白（CRP）被IL-1和IL-6诱导是一种肿瘤相关炎症的临床标志物。而肿瘤相关炎症的肿瘤促进作用可以通过T细胞活性抑制进行调节。
肿瘤代谢抑制缺失
（ABSENCE OF INHIBITORY TUMOR METABOLISM）
在健康细胞中，糖酵解通常导致丙酮酸进入线粒体中的三羧酸循环。在缺氧条件下（如在运动期间的肌肉中），丙酮酸通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸并泵出细胞。然而，在癌细胞中，即使在足够的氧存在下，也会发生丙酮酸向乳酸的转化。血清中LDH浓度过高与CTLA-4和PD-1抑制疗法的疗效不佳有很大的关系，并且III期临床试验数据预示了这些结果。
乳酸和局部低pH会损害关键的T细胞功能，也是LDH作为生物标志物的理论依据。在小鼠模型数据的基础上，肿瘤内缺氧和葡萄糖耗竭也值得关注作为这一类潜在的生物标志物。
肿瘤对免疫效应的敏感性
（TUMOR SENSITIVITY TO IMMUNE EFFECTORS）
减少对免疫系统的“可见性”和加强对T细胞杀伤的抗性是在临床前模型中的癌免疫逃避的机制。在免疫效应物对肿瘤细胞敏感性水平的免疫疗法抗性分析不仅将有助于发现那些T细胞激活疗法敏感度差的患者，还能够指明T细胞效应器的作用机制。在小鼠模型中，T细胞效应细胞因子，例如IFN-g，对癌细胞本身的作用。
所以根据这个“癌症免疫图”中的指标，可以看出目前癌症免疫疗法的关键在于，免疫系统能够“看出”肿瘤的异质性吗？患者的免疫状态如何？有效应T细胞浸润到肿瘤中的证据吗？肿瘤细胞对T细胞敏感吗？这些主要的问题。就像在招募武将的时候，首要看统率和政治，再看智力和武力。最后，魅力是什么？能吃么？
